Avery's Remarkable Rare Path: Eine Eins-in-einer-Million-Diagnosereise

Caitlin Eppes erzählt die inspirierende Geschichte von The Avery Project, einer Initiative, die nach ihrer Tochter benannt ist und sich der Erforschung ihrer seltenen genetischen Variante widmet.

Im August 2017 begrüßten Caitlin Eppes und ihr Mann Trey ihr zweites Kind, Avery. Kurz darauf wurden das, was zunächst wie harmlose Muttermale auf Averys Haut aussah, zu den ersten Anzeichen einer komplexen medizinischen Reise. Nach der ersten Diagnose eines Portweinflecks führten Averys Symptome zu einem Gentest. Was sich schließlich herausstellte, war eine äußerst seltene Variante, die ihre Familie in einem Reich der Ungewissheit zurückließ, bis ein zufälliges Treffen mit einem Neurologen den Verlauf ihrer Zukunft veränderte. Womit die Familie Eppes nie gerechnet hatte, war ein Durchbruch, der nur einer von einer Million war: ein weiteres Kind mit der gleichen extrem seltenen Variante zu finden – unglaublicherweise auch mit dem Namen Avery. Ihr Weg, der von Beharrlichkeit, Belastbarkeit und einem kleinen, aber unglaublich wertvollen Team von Spezialisten und anderen extrem seltenen Patienten geprägt war, führte zur Gründung des Avery-Projekts – ein Symbol der Hoffnung und ein Katalysator für die bahnbrechende Erforschung seltener Krankheiten. Averys Mutter Caitlin Eppes sprach mit Know Rare über die bemerkenswerten Drehungen und Wendungen von Averys diagnostischer Geschichte und die unglaublichen Chancen, denen sie trotzen konnten, um sie zu einem Durchbruch in ihrem Fall zu führen.

Kennen Sie Rare: Wie begann Averys diagnostische Reise?

Caitlin: Avery wurde am 18. August 2017 geboren. Sie ist mein zweites Kind – ihr Bruder Charlie ist achteinhalb Jahre alt. Meine Schwangerschaft mit Avery verlief ziemlich ereignislos, aber nach ihrer Geburt hatte sie etwas, was ich für Storchenbisse hielt: direkt auf der Stirn, auf dem linken Auge, am Hinterkopf und im Nacken. Ich dachte mir damals nicht wirklich etwas dabei – Charlie hatte auch einige davon, als er geboren wurde. Aber während unseres zweiwöchigen Besuchs sagte ihr Kinderarzt: "Ich glaube, diese werden dunkler – ich möchte, dass Sie einen Dermatologen aufsuchen." Sie kannte mich gut und sagte: "Ich werde noch nicht erklären, warum. Ich will sehen, was sie denken, ohne dass du zu nervös wirst."

Der Dermatologe diagnostizierte bei ihr schließlich einen Portweinfleck. Bei anderen Patienten treten diese auf einer Gesichtshälfte auf, aber bei Avery handelte es sich um eine so genannte vaskuläre Anomalie in der Mitte des Gesichts. Nach etwa einem Monat, in dem wir diese Diagnose gestellt hatten, fragte ich mich: "Was ist hier los? Warum gehen wir zu so vielen Spezialisten?" Schließlich gingen wir zu einem Neurologen am Bostoner Kinderkrankenhaus, der sich auf Krankheiten im Zusammenhang mit Portweinflecken spezialisiert hat. Dieser Neurologe glaubte, dass Avery an einer Makrozephalie-Kapillarmissbildung leiden könnte, sagte aber: "Ihre Symptome passen nicht zu den Kriterien, nach denen wir suchen." Mit der Zeit war Avery sehr schlaff, sehr steif, und uns wurde klar, dass sie eine Entwicklungsverzögerung hatte. Sie hat nie gekrabbelt und ist nie gelaufen. Mit etwa 12 Monaten konnte sie sich aufsetzen, aber mit 15 Monaten verlor sie diese Fähigkeit - sie sprang weinend nach hinten, fast als hätte sie Schmerzen.

An diesem Punkt fingen alle an, aufmerksam zu werden. Wir wurden zu Genetikern geschickt, die uns einen Ganzexom-Test empfahlen. Die Ergebnisse ergaben eine Variante auf einem Gen namens SPTSSA. Sie sagten uns, dass es sich um "eine Variante von ungewisser Bedeutung" handele. Es war vorher nicht gemeldet worden – sie hatten keine anderen Leute, die es hatten. Es gab keine Forschung zu dieser Variante, und es gab nur minimale Forschung zum Gen selbst. Der Genetiker gab uns mit den Worten zurück: "Warten Sie fünf Jahre – lassen Sie uns sehen, ob es neue Informationen gibt, die herauskommen, und wir werden noch einmal nachsehen."

KR: Wie haben Sie sich damals gefühlt, angesichts so viel Ungewissheit?

Caitlin: Es war super beängstigend und einsam. Wir hatten so lange darauf gewartet. Mir wurde klar, dass viele andere Familien nicht so viel Glück haben wie wir, überhaupt so schnell eine Antwort zu bekommen, aber es fühlte sich trotzdem wie eine wirklich lange Zeit für uns an. Und zu hören, dass sie die Einzige war, war einfach nur erschreckend. Ich hatte genug recherchiert, um diese Welt der seltenen Krankheiten zu verstehen. Mir wurde klar, dass Kinder nicht immer das Glück haben, fünf Jahre warten zu können. Das hat mich auch erschreckt – ich dachte, was ist, wenn wir nichts herausfinden, bevor ihr etwas passiert? Ich fing an, Google Scholar zu durchforsten – ich stand um Mitternacht mit all diesen geöffneten Tabs auf und recherchierte verwandte Krankheiten, um zu versuchen, so viel wie möglich zu verstehen und zu lernen.

Über Selbsthilfegruppen, Podcasts - alles, was mir einfiel - habe ich mich bei Leuten erkundigt, wie sie ihre Genforschung begonnen haben. Aber ich hatte das Gefühl, dass sie alle bereits Gemeinschaften für ihre spezifischen Krankheiten hatten, und wir wussten nicht einmal, ob ihre Variante die Ursache für ihre Krankheit war. Wir hatten also das Gefühl, dass wir weit hinter allen anderen, mit denen ich sprach, zurücklagen.

KR: Was war der erste Durchbruch, um mehr über Averys Zustand zu erfahren?

Caitlin: Wir waren bei einem Termin in der Physiotherapie, um über die Steifheit in ihren Beinen zu sprechen. Der Termin war bei einem neuen Physiologen am Massachusetts General Hospital, und er sagte zufällig: "Ich habe mir ihre genetischen Ergebnisse vorher angesehen. Es gibt einen Neurologen am MGH, der sich seit langem mit diesem Stoffwechselweg beschäftigt. Ich denke, Sie sollten sich mit ihm treffen."

Er machte die Bekanntmachung mit dem Neurologen, der den Namen Dr. Florian Eichler. Als ich in sein Büro kam, hatte er seine Molekulargenetiker die Variante in Hefe modellieren lassen, was zeigte, dass die Variante bei Avery zu einer Überproduktion von Sphingolipiden führte. Das war das erste Mal, dass mir das jemand sagen konnte. Wir besprachen, wie wir staatliche Zuschüsse erhalten könnten, und er erklärte, dass wir zunächst Erkenntnisse gewinnen und das Risiko ein wenig verringern müssten. Es war also klar, dass die Forschung privat finanziert werden musste, um genügend Erkenntnisse zu gewinnen, damit das NIH bereit war, einen Bundeszuschuss zu gewähren, zumal es nur ein Kind mit dieser Variante gab. Er sagte mir, dass wir Mausmodelle bräuchten und dass wir die Zeit eines Forschers benötigen würden. Wir einigten uns auf einen Plan, der die Kosten für die genetisch veränderten Mäuse und ein Drittel der Zeit eines Postdoktoranden vorsah, mit dem Ziel, erste Erkenntnisse über die Genetik zu gewinnen und diese dann auszubauen.

Wir haben unter anderem beschlossen, nicht zu warten, bis wir beweisen können, dass die Variante die Ursache des Problems ist, bevor wir versuchen, eine Behandlung zu finden. Wir sollten versuchen, beides gleichzeitig zu tun. Unsere Ziele waren von Anfang an: nachzuweisen, dass die Variante die Ursache ihrer Probleme ist, Alternativen für eine Behandlung zu entwickeln (wir verfolgten Gentherapie und genetisches Editing), beides gleichzeitig zu tun und einfach zu versuchen, so schnell wie möglich voranzukommen. Das war der Beginn von The Avery Project.

KR: Wie war es, plötzlich in eine Position geworfen zu werden, in der Sie all diese fortgeschrittenen wissenschaftlichen Informationen verstehen mussten?

Caitlin: Ehrlich gesagt habe ich immer noch damit zu kämpfen. Auf der Arbeit habe ich viel mit Projektmanagement zu tun gehabt, also musste ich mit Teams sprechen und die Anforderungen für verschiedene Projekte sammeln. Man lernt gerade genug, um die richtigen Fragen stellen zu können und zu verstehen, was bestimmte Wörter für die einzelnen Teams bedeuten. Das war auch in einem wissenschaftlichen Kontext hilfreich. Außerdem lernt man alles besser, wenn es mit den eigenen Interessen zu tun hat. Da es mit Avery zu tun hatte, hat es einfach leichter geklickt. Vor kurzem habe ich im Rahmen des Harvard Medical School Extension Program einen Genetik-Kurs belegt, was sehr hilfreich war. Die Dinge ergeben jetzt viel mehr Sinn, wenn ich Forschungsergebnisse lese - ich verstehe mehr Elemente. Ich habe vor, einen Kurs über Gentherapie zu belegen, damit ich, wenn wir erfolgreich eine gentherapeutische Behandlung entwickeln, wirklich verstehen kann, wie sie funktioniert und welche Risiken damit verbunden sind. Ich kann immer noch nichts von der Wissenschaft verstehen, aber ich kann mir jetzt die Wissenschaft anhören und sie besser verstehen.

“Erzählen Sie Ihre Geschichte – wiederholen Sie sie und scheuen Sie sich nicht, immer und immer wieder die gleiche Frage zu stellen. ”

KR: Wie hast du von dem anderen Avery erfahren?

Caitlin: Wir haben Averys Variante in eine globale Datenbank namens Gene Matcher eingegeben. Sie wird von Ärzten genutzt, um andere Ärzte zu finden, die sich für das gleiche Gen oder die gleiche Variante interessieren, und um ihre Forschung miteinander zu verbinden. Wir sagten, dass wir mit jedem zusammengebracht werden wollen, der eine Variante des Gens hat - es musste nicht die gleiche Variante sein.

Im Juni 2020 war ich mit ein paar Freunden zu einem kleinen Treffen im Freien. Es fing an zu stürmen, also gingen wir ins Haus - als wir wieder herauskamen, gab es einen doppelten Regenbogen. Es war einfach herrlich. Als ich ging, schaute ich auf mein Telefon und hatte einen Anruf von Dr. Eichler, einen Anruf von einem der Ärzte am Boston Children's und einen Anruf von Averys Genetiker. Es war einer dieser Momente, in denen einem das Herz stehen bleibt, weil man denkt: Das sind entweder großartige Neuigkeiten oder schreckliche Neuigkeiten - und beides ist nervenaufreibend. Am nächsten Morgen rief ich zurück, und Dr. Eichler sagte: "Wir haben eine weitere Person mit der gleichen Variante gefunden. Aufgrund der HIPAA-Bestimmungen können wir Ihnen deren Daten nicht mitteilen. Sie haben Ihre Daten und wir hoffen, dass sie Sie anrufen." Wir mussten also einfach darauf warten, dass sie sich melden. Ich weiß noch, wie er sagte: "Die Natur flüstert uns etwas zu".

Ein paar Wochen später brachte ich die Kinder ins Bett und bekam eine Voicemail von einer Nummer, die ich nicht kannte. Als ich mir die Nachricht anhörte, sagte eine Frau: "Hallo, hier ist Corey. Ich habe vom Undiagnosed Disease Network gehört, dass unsere Tochter Avery die gleiche Variante hat wie Ihr Kind."

Ich war verblüfft. Und ich wusste, dass Corey sehr wenig über uns wusste, so wie ich sehr wenig über sie wusste. Ich rief sie verzweifelt zurück und sagte: "Ich kann es nicht glauben, aber unsere Tochter heißt auch Avery." Zu diesem Zeitpunkt war die andere Avery neun Jahre alt. Sie hatten eine neunjährige Diagnosereise hinter sich und viermal einen kompletten Exom-Test gemacht, weshalb ich dies auch als ein Wunder betrachte - ich denke, die meisten Familien machen das wirklich nur einmal. [Während ihrer Diagnoseerfahrung] hatte der UDN gesagt: "Dies ist eine Variante von ungewisser Bedeutung. Normalerweise würden wir das ignorieren, aber es gibt noch ein anderes Kind mit der gleichen Variante und ähnlichen Symptomen."

Wir hatten endlich eine kleine Gemeinschaft. Wir hatten bereits mit dem Avery-Projekt begonnen, und wie es der Zufall wollte, hieß auch das zweite Kind Avery, was die Sache noch viel stärker und erstaunlicher machte.

KR: Welche Art von Forschung konnte das Avery-Projekt durchführen?

Caitlin: In den letzten drei Jahren, seit wir angefangen haben, hat das Team ein unglaubliches Verständnis für die Auswirkungen der Variante auf die Genfunktion und die symptomatischen Folgen gewonnen. Sie haben Gen-Editing betrieben und waren in der Lage, Vektoren für die Gentherapie zu bauen, und sie haben daran gearbeitet, die Vektoren für die Gentherapie in Mäuse zu verabreichen. Grundsätzlich - und hier wird sich mein Gentherapiekurs als nützlich erweisen - geht man davon aus, dass die Überexpression von richtig funktionierenden Versionen des Gens das schlecht funktionierende Gen außer Kraft setzt und den Sphingolipidspiegel wieder auf den Normalwert bringt.

Im Jahr 2021 fanden sie außerdem eine dritte Person, die eine andere Variante desselben Gens aufwies. Unsere Ärzte haben mit ihm zusammengearbeitet, und als Ergebnis der Erkenntnisse der drei Patienten und ihrer gesamten Arbeit konnten sie die erste Arbeit über die Varianten im Januar in der Zeitschrift Brain, einer der führenden neurologischen Fachzeitschriften, veröffentlichen.

Es ist wirklich aufregend, sagen zu können, dass wir innerhalb von vier Jahren, in denen eine weltweite Pandemie herrschte, in der Lage waren, die funktionelle Veränderung des Gens und die damit verbundenen Symptome zu definieren, die Symptome einer Krankheit zuzuordnen (komplexe hereditäre spastische Paraplegie) und das erste Manuskript über die genetische Variante in einer renommierten medizinischen Fachzeitschrift zu veröffentlichen - und zwar nicht nur ein allgemeines Papier, sondern eines, das sich tatsächlich auf unser Kind und seine Erfahrungen bezieht.

Jetzt können wir daran arbeiten, die Bezeichnung der geänderten Variante von "Variante mit unklarer Bedeutung" in "pathogen" zu ändern. Das Team arbeitet daran, die dafür notwendigen Daten einzureichen. Wenn sich die Bezeichnung ändert, ist das auch eine Chance für Ärzte mit Patienten, die diese Variante haben könnten, erneut kontaktiert zu werden und ihnen mitzuteilen, dass bei ihrem Patienten eine Änderung der Diagnose vorliegt.

Jetzt, da dieser Artikel da draußen ist, ist mir aufgefallen, dass er in anderen Forschungen referenziert wird. Ich habe das Gefühl, dass es ein erstaunliches Sprungbrett für die Wissenschaft ist, die mit dieser Variante zu tun hat, unabhängig davon, ob sie allein aus dem Avery-Projekt stammt oder nicht. Es lässt dich sehen, dass du es schaffen kannst, wenn du dich darauf einlässt.

“Mein Ziel für Avery ist es, dass sie ein möglichst glückliches, unabhängiges Leben führt, so wie sie es möchte. ”

KR: Können Sie uns etwas über Avery erzählen?

Caitlin: Avery ist jetzt sechs Jahre alt. Sie hat langes rotes Haar, das sie liebt. Sie benutzt einen manuellen Rollstuhl und flitzt darin herum, wenn sie singen und tanzen will - sie wirbelt ständig in unserer Küche herum. Sie ist ganz vernarrt in ihren älteren Bruder. Und sie liebt die Schule. Sie ist im Kindergarten der öffentlichen Schule in unserer Stadt, und ihre Mitschüler sind unglaublich nett zu ihr. Sie halten ihre Hand, während sie sich rollt, oder bitten sie, sie zu schieben, und sie kommen zu uns nach Hause und schminken sich gegenseitig. Sie hat einen witzigen, aber manchmal auch sehr dunklen Sinn für Humor. Sie liebt alle Disney-Bösewichte, und wenn sie vorgibt, eine Prinzessin zu sein, endet es damit, dass sie von bösen Jungs gefesselt wird - sie wählt immer die dunklere Variante! Sie ist ein echter Kracher.

In vielerlei Hinsicht ist sie ein sehr typisches sechsjähriges Mädchen. Ich glaube, manchmal, wenn ich sage: "Ich habe ein behindertes Kind", erwarten die Leute nicht, dass sie neben mir herrollt. Immer wenn sie andere Leute im Rollstuhl sieht, sagt sie: "Die sitzen auch im Rollstuhl, wie ich!" Und dann geht sie auf sie zu und sagt: "Dein Rollstuhl gefällt mir." Sie ist so stolz darauf, wer sie ist. Mein Ziel ist es, dass sie ein möglichst glückliches, unabhängiges Leben führen kann, so wie sie es möchte.

KR: Sie klingt wie ein unglaubliches Kind. Haben Sie einen Rat für andere Eltern, die sich in den frühen Stadien der Diagnose einer seltenen Krankheit zurechtfinden?

Caitlin: Ich würde sagen drei Dinge: 1) Machen Sie einen Gentest. 2) viele Fragen stellen. Und 3) organisiert bleiben.

In Bezug auf die Tests gilt: Wenn es den Anschein hat, dass die Diagnose verwirrend ist und Sie noch keinen Gentest gemacht haben, sollten Sie das so schnell wie möglich nachholen. Selbst wenn die Ergebnisse keine Varianten zeigen - auch das ist eine Antwort. Und die Wissenschaft entwickelt sich jeden Tag weiter, so dass Sie immer mehr erfahren können.

Wenn es eine genetische Komponente gibt, würde ich mich erkundigen, ob es irgendwelche Register gibt, denen Sie beitreten sollten. Es lohnt sich auch zu fragen, ob es Forschungsprojekte zu den Symptomen gibt, an denen man sich beteiligen sollte. Es lag etwa ein Jahr dazwischen, als unser erster Neurologe am Boston Children's die genetische Variante von Avery in GeneMatcher eintrug und als ihr Genetiker sie mit uns besprach. Stellen Sie diese Fragen also jedem, nicht nur Ihrem Genetiker. Es gibt eine Vielzahl von Initiativen, und man weiß nie, woher eine gute Überweisung kommt.

Auf dem Gebiet der seltenen Krankheiten tut sich so viel in Bezug auf Aufklärung, Datenerfassung und Forschung. Es gibt viele Möglichkeiten, sich über Symptome, Krankheiten, Behandlungen und Therapien zu informieren, damit Sie Ihren Ärzten mehr Fragen stellen können. Ehrlich gesagt finde ich Instagram unglaublich hilfreich - man kann dort nach Hashtags suchen, die mit Symptomen oder Genen zu tun haben. Ich versuche, viele unserer Geschichten mit dem Namen unseres Gens und den entsprechenden Symptomen zu versehen. Eine Sache, die mir das Massachusetts General Hospital sagte, als wir damit anfingen, war, dass Eltern in unserer Situation am ehesten die ersten sind, die sich an andere Familien wenden, und nicht an die Ärzte. Eltern recherchieren oft sehr viel. Das ist auch der Grund, warum es Know Rare gibt.

Ich weiß, dass es das Letzte ist, was Sie nach emotional aufreibenden Terminen tun wollen, aber bleiben Sie organisiert. Machen Sie sich Notizen, speichern Sie Zusammenfassungen von Terminen und Telefonnummern usw. Sie werden sich nicht an alles erinnern. Als wir uns auf dem Weg zur Diagnose befanden, hatte ich für jeden Termin eine Tabelle mit den wichtigsten Informationen. In einer Spalte vermerkte ich, ob das, was ich bei diesem Termin hörte, mit den Kommentaren bei anderen Terminen übereinstimmte. Das half mir zu sagen: "OK, das widerspricht dem" oder "das stimmt damit überein" - und es machte Bereiche, in denen Verwirrung oder Übereinstimmung herrschte, leichter sichtbar. Es war auch äußerst hilfreich, diese ausgedruckte Tabelle zu einem Arzttermin mitzubringen und zu sagen: "Hier ist, was jeder andere Arzt gesagt hat, was Sie wahrscheinlich nicht aus ihrer umfangreichen Akte entnehmen können. Dies sind meine wichtigsten Erkenntnisse aus den Gesprächen, die ich geführt habe, und aus dem, was ich weiß."

Es geht um viel mehr Organisation und Lobbyarbeit, als mir bewusst war, und ich musste in dieser Hinsicht aufholen. Am Anfang haben wir viele Erkenntnisse gewonnen, die ich nicht richtig verfolgt habe. Mit Excel kenne ich mich gut aus, und ich fand, dass ich mich dabei wohl und organisiert fühlte, und das machte den Prozess viel einfacher. Vor kurzem hat ein Vater, der an einer seltenen Krankheit leidet, eine fantastische Website ins Leben gerufen, die ich für Avery und meinen Sohn Charlie nutze. Mejo. Das ist jetzt meine erste Anlaufstelle anstelle von Excel.

Die Organisation der Informationen erleichtert die Interessenvertretung, und wie jeder Leser sicher aus eigener Erfahrung weiß, geht es manchmal nur um Beharrlichkeit. Es ist wirklich schwer, sich darauf zu verlassen, dass Ärzte alles wissen, woran andere Ärzte und Institutionen arbeiten, selbst in einer so großartigen Einrichtung. Kurz gesagt: Erzählen Sie Ihre Geschichte, wiederholen Sie sie, und scheuen Sie sich nicht, dieselbe Frage immer und immer wieder zu stellen.

Um mehr über das Avery-Projekt zu erfahren und wie Sie es unterstützen können, besuchen Sie TheAveryProject.com.

Um mehr über Gentests zu erfahren, besuchen Sie den Blog von Know Rare.

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